Gesundheit Paul-Ehrlich-Institut: Präsident beantwortet Fragen zu Impf-Nebenwirkungen

19:20  02 september  2022
19:20  02 september  2022 Quelle:   msn.com

Schwere Nebenwirkungen: Gesundheitsministerium veröffentlicht falsche Zahlen

  Schwere Nebenwirkungen: Gesundheitsministerium veröffentlicht falsche Zahlen Risiko von Impf-Nebenwirkungen ist laut Paul-Ehrlich-Institut höher als vom Gesundheitsministerium angegeben. Jetzt hat sich die Behörde von Karl Lauterbach korrigiert.Damit liegt das Risiko für schwere Nebenwirkungen nicht bei 1 zu 5000, sondern deutlich höher. Bei grundimmunisierten Menschen je nach Impfstoff also bei bis zu 1 zu 2500, bei Geboosterten bei bis zu 1 zu 1667 und bei vierfach Geimpften sogar bei bis zu 1 zu 1250. Das Bundesgesundheitsministerium korrigierte die Falschmeldung, nachdem mehrere Twitter-User darauf hingewiesen hatten.

In den vergangenen Monaten haben sich zahlreiche Diskussionen über die Corona-Impfungen ergeben. Erstmals antwortet der Chef Paul-Ehrlich-Instituts, Professor Klaus Cichutek, umfassend auf Fragen zu möglichen Nebenwirkungen oder Impfkomplikationen. Auch fünf Chemieprofessoren haben dem Paul-Ehrlich-Institut Fragen gestellt, und zwar zum Impfstoff Comirnaty von BionTech (die Berliner Zeitung berichtete). Professor Cichutek nimmt erstmals auch zu den Fragen der Professoren Stellung.

  Paul-Ehrlich-Institut: Präsident beantwortet Fragen zu Impf-Nebenwirkungen © Bereitgestellt von Berliner Zeitung

Berliner Zeitung: Welche Aufgabe hat das PEI, um die Sicherheit von Impfstoffen zu überprüfen bzw. auf mögliche Risiken hinzuweisen?

Altern ist ein natürlicher Prozess und kann nicht durch Gedanken aufgehalten werden

  Altern ist ein natürlicher Prozess und kann nicht durch Gedanken aufgehalten werden Hunderte User haben seit Anfang Juli einen Beitrag auf Facebook geteilt, wonach die menschliche DNA angeblich keine Informationen über das Altern oder den Tod enthalte. Alter gebe es den Postings zufolge nicht wirklich, denn Körperzellen würden ständig erneuert. Menschen seien lediglich darauf programmiert worden zu glauben, es sei normal zu sterben. Verschiedene wissenschaftliche Institute und Experten betrachten Alter und Tod jedoch als natürlichen Vorgang. Auch wenn die psychische Verfassung die Gesundheit des Körpers teils beeinflusse, führe dies allein nicht zum Tod.

Prof. Klaus Cichutek: Die Sicherheit und Verträglichkeit von Impfstoffen wird bereits im Rahmen der Zulassung intensiv untersucht. Sind die Impfstoffe dann zugelassen und auf dem Markt, werden Sicherheit und Verträglichkeit – wie auch bei allen anderen Arzneimitteln – im Rahmen der so genannten Pharmakovigilanz fortlaufend überwacht und bewertet. Bei zentral in der EU zugelassenen Arzneimitteln wie den COVID-19-Impfstoffen wird diese Nebenwirkungsbeobachtung durch das Paul-Ehrlich-Institut in Deutschland und die entsprechenden Behörden der anderen EU-Mitgliedstaaten vorgenommen und führt auch zu EU-weiten Bewertungen und Maßnahmen im Ausschuss für Risikobewertung auf dem Feld der Pharmakovigilanz, PRAC, bei der EMA.

Vorsicht vor irreführenden Interpretationen von KBV-Zahlen zu Impfnebenwirkungen

  Vorsicht vor irreführenden Interpretationen von KBV-Zahlen zu Impfnebenwirkungen Nachdem die Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV) eine Auswertung zu Impfnebenwirkungen vorlegte, verbreiteten sich im Juni hundertfach irreführende Behauptungen rund um die KBV-Daten. Die im Dokument genannten 2,5 Millionen Fälle sollen belegen, dass jeder 25. Geimpfte aufgrund von Impfnebenwirkungen einen Arzt aufgesucht habe, so die Interpretation der AfD-Bundestagsfraktion. Laut KBV lässt sich aus den Zahlen aber nicht ableiten, wie viele Patientinnen und Patienten aufgrund von Impfnebenwirkungen in ärztlicher Behandlung waren. Die Vereinigung distanziert sich von den Äußerungen der AfD und betonte, die Zahlen seien weder unerwartet noch dramatisch.

Das Paul-Ehrlich-Institut erhält Verdachtsfallmeldungen auf Impfnebenwirkungen und Impfkomplikationen verpflichtend von Ärztinnen und Ärzten und den Zulassungsinhabern, aber auch aus verschiedenen anderen Quellen und auf verschiedenen Wegen. Das Paul-Ehrlich-Institut erhält Verdachtsfallmeldungen auf Impfkomplikationen nach dem Infektionsschutzgesetz über die Gesundheitsämter.

Ärztinnen und Ärzte sind gesetzlich verpflichtet, Impfkomplikationen, d.h. gesundheitliche Beschwerden, die über das übliche Ausmaß einer Impfreaktion hinausgehen und nicht evident auf andere Ursachen zurückzuführen sind, namentlich dem zuständigen Gesundheitsamt zu melden, das wiederum unverzüglich und in pseudonymisierter Form (d.h. ohne Angaben des Namens und der Adresse der Patientin bzw. des Patienten) an das Paul-Ehrlich-Institut meldet. Zusätzlich erhält das Paul-Ehrlich-Institut Verdachtsfallmeldungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) und der Arzneimittekommission der Deutschen Apotheker (AMK), der Zulassungsinhaber über die Datenbank der Europäischen Arzneimittelagentur (European Medicines Agency, EMA), direkt von Ärztinnen und Ärzten sowie von geimpften Personen bzw. deren Angehörigen.

mRNA-Impfstoffe schwächen nicht das Immunsystem und führen so zu Affenpocken

  mRNA-Impfstoffe schwächen nicht das Immunsystem und führen so zu Affenpocken Im Mai 2022 wurden in Deutschland die ersten Fälle von Affenpocken-Infektionen gemeldet. Mitte August sind dem Robert-Koch-Institut (RKI) bereits mehr als 3200 Fälle bekannt. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) rief aufgrund des Affenpocken-Ausbruchs den internationalen Gesundheitsnotstand aus. Unterdessen verbreitet sich im Netz die Behauptung eines israelischen Arztes, wonach der Ausbruch die Folge der mRNA-Impfungen sei. Diese würden das natürliche Immunsystem beeinträchtigen. Expertinnen und Experten bestreiten jedoch, dass Corona-Impfstoffe das Immunsystem schwächen würden.

Die Meldungen erfolgen per Post, E-Mail, Telefon oder elektronisch über das Meldeportal des Paul-Ehrlich-Instituts www.nebenwirkungen.bund.de, über die EudraVigilance-Datenbank bei der Europäischen Arzneimittelagentur (European Medicines Agency, EMA) und/oder über die SafeVac 2.0-App (www.pei.de/safevac-app). Meldungen zu einem Verdachtsfall können also aus verschiedenen Melde­quellen stammen, was dazu beitragen kann, das Meldeaufkommen zu erhöhen.

Im Paul-Ehrlich-Institut werden Mehrfachmeldungen (die gleiche Meldung aus verschiedenen Meldequellen) zu einem Fall, der die Information der Meldungen aus den verschiedenen Meldequellen enthält, zusammengeführt. Die Meldungen, die über die Smartphone-App SaveVac 2.0 eingehen, dienen einer längerfristig angelegten Beobachtungsstudie. Auch diese Meldungen werden direkt in die Datenbank überführt und bei der Bewertung/Auswertung berück­sichtigt.

Alle Verdachtsfallmeldungen werden pseudonymisiert (Datenschutz) in eine Datenbank des Paul-Ehrlich-Instituts übernommen. Es ist daher nicht möglich, Rückschlüsse auf die betroffene Person zu ziehen. Bei Meldung über das Portal www.nebenwirkungen.bund.de wird automatisiert eine Eingangsbestätigung mit Bearbeitungsnummer verschickt. Diese Meldungen sind anonym möglich – sofern die meldende Person aber Kontaktangaben hinterlässt, werden diese genutzt, falls zusätzliche Informationen zur Bewertung benötigt werden. Das können beispielsweise Arztbriefe sein.

Dieser Vergleich von Ungeimpften und Geimpften führt in die Irre

  Dieser Vergleich von Ungeimpften und Geimpften führt in die Irre Im Netz weisen User immer wieder auf vermeintliche Gefahren der Corona-Impfstoffe hin. Diese sollen angeblich Krankheiten verursachen oder gar tödlich sein. Ein aktuell geteilter Vergleich soll zeigen, dass geimpfte im Gegensatz zu ungeimpften Menschen ein höheres Gesundheitsrisiko aufweisen. Der Vergleich führt allerdings in die Irre. Zahlreiche internationale Gesundheitsbehörden erläutern, der Nutzen der Coronaimpfung überwiege bei Weitem deren Risiken. Vor allem dreifach Geimpfte haben zudem ein geringeres Risiko von schweren Verläufen und Tod. Hunderte Nutzerinnen und Nutzer haben den Vergleich auf Instagram gesehen.

Die Dateneingabe im Paul-Ehrlich-Institut erfolgt durch medizinisch geschultes Personal, um beispielsweise unplausible Meldungen (Fake-Meldungen) erkennen zu können. Die Verdachtsfallmeldungen werden an die EMA in deren EudraVigilance-Datenbank übermittelt. Prioritär erfolgt dies für Meldungen, die im Sinne des Arzneimittelgesetzes als schwerwiegend eingestuft werden (§ 4  Abs. 13 AMG)[1]

Intensiver recherchiert werden definierte Reaktionen, deren Auftreten nach einer Impfung gemeldet wurde, weil diese von besonderem Interesse sind (Adverse Events of Special Interest, AESI). Die Liste der AESI ist innerhalb der Arzneimittelbehörden der Europäischen Union und der Europäischen Arzneimittelagentur abgestimmt. Zu diesen Reaktionen gehört beispielsweise die Gürtelrose, für die sich übrigens bisher kein Signal nach COVID-19-Impfung gezeigt hat. Nur wenige dieser Reaktionen erwiesen sich als Nebenwirkungen eines bestimmten COVID-19-Impfstoffprodukts, andere traten nur zeitlich zufällig nach COVID-19-Impfung auf.

Im Rahmen der Bewertung werden u.a. folgende Fragen bearbeitet: Was ist die genaue Symptomatik, die bei einzelnen Betroffenen beobachtet wurde? Gibt es Vorerkrankungen bei der betroffenen Person, die das Auftreten der beobachteten Reaktion erklären? Sind vergleichbare Reaktionen nach Gabe des Impfstoffprodukts oder der Impfstoffklasse bei Anderen aufgetreten? Ist der Zeitraum von Impfstoffgabe bis Reaktion plausibel? Gibt es vergleichbare Meldungen in anderen Ländern in Europa und weltweit? Gibt es Hinweise aus Registern oder Häufigkeitsanalysen, dass die Reaktion statistisch häufiger nach Gabe des jeweiligen Impfstoffs auftritt als rein statistisch zu erwarten wäre?  Gibt es eine Erklärung, wie ein Impfstoff die aufgetretene Reaktion auslösen könnte?

Nebenwirkungen: „Wir sehen eine absolute Risiko-Erhöhung durch die mRNA-Impfung“

  Nebenwirkungen: „Wir sehen eine absolute Risiko-Erhöhung durch die mRNA-Impfung“ Eine Gruppe Wissenschaftler fordert die Stiko auf, Empfehlungen zu Covid-19-Impfstoffen von Pfizer und Moderna zu stoppen. Ein Epidemiologe erklärt, warum.Nun machen die Wissenschaftler auf eine neue Studie aufmerksam, die am 31. August in der renommierten medizinischen Zeitschrift Vaccine veröffentlicht wurde. Eine Gruppe von internationalen regulatorischen Forschern um den Senior-Autor Professor Peter Doshi von der University of Maryland hat eine Analyse von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen von besonderem Interesse nach mRNA-Covid-19-Impfung in randomisierten Studien bei Erwachsenen durchgeführt (nachzulesen hier).

Oft werden die meldenden Ärztinnen und Ärzte zur genaueren Abklärung der Reaktion kontaktiert, wenn Informationen zur Bewertung fehlen, sofern die meldende Person Kontaktinformationen in der Meldung vermerkt hat. Ein weiterer wichtiger Baustein ist die Bewertung der regelmäßigen Sicherheitsberichte (Periodic Safety Reports, PSUR), die von den Zulassungsinhabern eingereicht werden müssen, sowie von Maßnahmen, die im Risiko-Management-Plan mit der Zulassung festgelegt sind.

Diese Aktivitäten finden bei zentral in der EU zugelassenen Impfstoffen wie den COVID-19-Impfstoffen in Zusammenarbeit mit den Mitarbeitenden der EU-Gesundheits­behörden statt. Ein wichtiges Gremium, in dem das Paul-Ehrlich-Institut sehr aktiv ist, ist der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich Pharmakovigilanz PRAC (Pharmakovigilance Risk Assessment Committee,) bei der EMA.

In diesem Gremium werden Hinweise auf mögliche Risikosignale diskutiert, vorliegende Daten bewertet und ggf. Maßnahmen beschlossen, die der EU-Kommission zur Entscheidung vorgelegt werden. Gibt es Hinweise auf Risikosignale, informiert das Paul-Ehrlich-Institut darüber und über den Fortgang der Bewertung bzw. die Entscheidung der EU-Kommission in seinen periodisch erscheinenden Sicherheitsberichten über „Verdachtsfallmeldungen von Impfnebenwirkungen und Impfkomplikationen mit den zugelassenen COVID-19-Impfstoffen“. Werden konkrete Maßnahmen ergriffen, berichtet das Paul-Ehrlich-Institut darüber prominent auf seinen Internetseiten.

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Berliner Zeitung: Wie viele Nebenwirkungen bzw. Impfkomplikationen werden gemeldet?

Prof. Klaus Cichutek: Das Paul-Ehrlich-Institut erhält grundsätzlich Meldungen zum Verdacht auf Impfnebenwirkung oder Impfkomplikationen, nicht Meldungen zu bestätigten Fällen, denn die Bewertung der gemeldeten Reaktionen ist Aufgabe des Paul-Ehrlich-Instituts. Eine Einzelfallbeobachtung kann einen Verdacht auf Impfnebenwirkung begründen. Um eine Nebenwirkung, also eine von einem Impfstoff verursachte unerwünschte Reaktion, als solche zu klassifizieren, sind darüber hinaus gehenden Untersuchungen vorzunehmen, zu Aspekten, die über Einzelfälle hinausgehen.

Ziel der Pharmakovigilanz des Paul-Ehrlich-Instituts ist es, Hinweise auf mögliche Risikosignale, beispielsweise sehr seltene, auch schwerwiegende Reaktionen, möglichst frühzeitig zu erkennen und risikoreduzierende Maßnahmen zu ergreifen oder zu veranlassen. Über gemeldete Verdachtsfälle von Nebenwirkungen und deren Bewertung informiert das Paul-Ehrlich-Institut in periodisch erscheinenden Sicherheitsberichten über „Verdachtsfallmeldungen von Impfnebenwirkungen und Impfkomplikationen mit den zugelassenen COVID-19-Impfstoffen“[2].

Mit Stand vom 31.03.2022 hat das Paul-Ehrlich-Institut 296.233 Verdachts­fallmeldungen bei bis dahin 172.062.925 verabreichten COVID-19-Impfdosen erhalten. Für alle in Deutschland zugelassenen und verwendeten COVID-19-Impfstoffe lag die Melderate für alle Verdachtsfallmeldungen zusammen, inklusive der typischen und erwarteten Impfreaktionen, die innerhalb von 3 bis 7 Tagen folgenlos abklingen, bei 1,7 Verdachtsfallmeldungen / 1000 Impfungen (Impfdosen). Für Verdachtsfälle schwerwiegender Nebenwirkungen lag die Melderate für alle COVID-19- Impfstoffe bei 0,2 Verdachtsfallmeldungen / 1000 Impfungen (Impfdosen).

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Das Paul-Ehrlich-Institut klassifiziert auch alle "Nebenwirkungen von besonderem Interesse (AESI)“ als schwerwiegend, unabhängig von der gesetzlichen Definition nach Arzneimittelgesetz für schwerwiegende Reaktionen. Ein Vergleich mit den Verdachtsfallmeldungen zu anderen Impfstoffen ist daher nicht möglich.

Berliner Zeitung: Im Vergleich zur Zahl der Geimpften – ist die Zahl der gemeldeten Nebenwirkungen nicht sehr gering?

Prof. Klaus Cichutek: Die schwerwiegenden Nebenwirkungen der COVID-19-Impfstoffe sind in der Tat sehr selten, weniger als 10 Fälle per 100.000 Impfungen. Sowohl im Rahmen der Zulassung als auch bei der Sicherheitsüberwachung nach Zulassung haben sich die COVID-19-Impfstoffe weltweit als in der Regel gut verträglich erwiesen. Sie haben den entscheidenden Anteil daran, dass die Anzahl schwerer COVID-19-Verläufe und Todesfälle stark gesenkt werden konnte, jeweils relativ zur Pathogenität der jeweils dominant zirkulierenden SARS-CoV-2-Varianten.

Berliner Zeitung: Wie würden Sie die bisherige Bilanz von Comirnaty sehen?

Prof. Klaus Cichutek: Das Paul-Ehrlich-Institut teilt die Einschätzung internationaler Gesundheits­behörden (EU, USA, weltweit), dass die mRNA-COVID-19-Impfstoffe wie alle zugelassenen COVID-19-impfstoffe ein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis aufweisen und alle zugelassenen COVID-19-Impfstoffe einen großen Anteil daran haben, dass schwere Krankheits­verläufe und Todesfälle aufgrund von COVID-19 abgenommen haben.

Einzelne Impfstoffe haben unterschiedliche Eigenschaften oder sind nur für die Impfung bestimmter Altersgruppen zugelassen bzw. empfohlen. Relevant ist, dass eine Auswahl unterschiedlicher COVID-19-Impfstoffe bis zur Zulassung entwickelt werden und dass Impfstoffe mit unterschiedlichen Eigenschaften und auf Basis unterschiedlicher Impfstoff-Technologien zur Versorgung zur Verfügung stehen.

Neben der Sicherheit und der Wirksamkeit gegen COVID-19 sind mit der Pandemie die Dauer des Schutzes gegen COVID-19 und der CoV-2-Infektionsschutz sowie die Effektivität gegen CoC-2-Varianten in den Vordergrund der Pandemie-Erfahrungen gerückt.

Berliner Zeitung: Werden die Erkenntnisse aus der Statistik laufend der Herstellerfirma übermittelt, damit sie Stellung bezieht bzw. den Impfstoff anpassen kann?

Prof. Klaus Cichutek: Der Hersteller muss regelmäßig alle ihm gemeldeten Verdachtsfälle von Impfnebenwirkungen bzw. Impfkomplikationen an die Europäische Verdachtsfall-Datenbank (EudraVigilance-Datenbank) melden. Diese Meldungen gehen dann auch beim Paul-Ehrlich-Institut ein. Wird ein Signal, also ein Hinweis auf ein Risiko durch einen Impfstoff erkannt, erfolgt sowohl eine Bewertung durch die Expertinnen und Experten des Paul-Ehrlich-Instituts sowie eine Bewertung bei der Europäischen Arzneimittelagentur (European Medicines Agency, EMA) gemeinsam mit den Expertinnen und Experten der Arzneimittelbehörden der anderen EU-Mitgliedstaaten im Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) PRAC. Hierbei wird der Hersteller einbezogen und muss gegebenenfalls weitere Daten erheben oder weitere Studien durchführen und vorlegen.

Ein Impfstoff wird nicht stillschweigend während der Anwendung angepasst. Die Zulassung ist an den exakt definierten Impfstoff geknüpft. Bei Veränderungen, beispielsweise bei der Herstellung, kann eine sogenannte Variation beantragt werden, die geprüft, bewertet und als Variation zugelassen werden kann.

Berliner Zeitung: Gibt es Erkenntnisse über eine Korrelation von Anzahl der Impfungen und Nebenwirkungen?

Prof. Klaus Cichutek: Bei Verdachtsfallmeldungen zu Nebenwirkungen und Impfkomplikationen handelt es sich um Meldungen von Reaktionen, die in zeitlicher Nähe zur Impfung aufgetreten sind. Je mehr Impfungen pro Zeiteinheit verabreicht werden, um so mehr Verdachtsfall­meldungen jeder Art sind statistisch zu erwarten und bei den COVID-19-Impfstoffen auch erfolgt.

Aber nicht jede Reaktion, die nach einer Impfung auftritt und als Verdacht einer Nebenwirkung oder Impfkomplikation gemeldet wird, ist eine von dem jeweiligen Impfstoff verursachten Reaktion und eine Nebenwirkung. Krankheiten oder körperliches Unwohlsein und auch Todesfälle treten auch unab­hängig von Impfungen mit einer gewissen Häufigkeit auf.

Bei Millionen von Impfungen (bis Anfang August 2022 knapp 184 Millionen in Deutschland) ist rein statistisch und zufällig zu erwarten, dass Reaktionen auftreten, die nicht von der Impfung verursacht wurden, aber unerwünscht sind. Der rein zahlenmäßige Vergleich der Melderate von Verdachtsfällen von Impfneben­wirkungen oder Impfkomplikationen ist daher für die Bewertung der Impfstoffsicherheit unzureichend.

Berliner Zeitung: Im Internet kursieren Listen über angebliche Impfschäden, wie zum Beispiel die Seite https://howbad.info/. Solche Seiten sind oft unseriös und verunsichern viele Menschen. Welchen Umgang mit solchen Seiten empfiehlt das PEI?

Prof. Klaus Cichutek: Wir empfehlen grundsätzlich, sich auf Internetseiten seriöser Institutionen zu informieren, wie beispielsweise auf den Seiten des Paul-Ehrlich-Instituts – www.pei.de, der Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung (BZgA) – www.infektionsschutz.de oder auch des Robert Koch-Instituts (www.rki.de).

Generell ist es bei der Nutzung des Internets wichtig zu prüfen, woher die Informationen stammen, wer / welche Institution die Quelle der Informationen ist. So kann die Gefahr einer Fehlinformation zumindest reduziert werden. Seiten, die kein korrektes bzw. vollständiges Impressum anbieten, sollten misstrauisch machen. Bei der Seite https://howbad.info beispielweise fehlt das Impressum.

Berliner Zeitung: In Deutschland gab es auch Verunsicherung wegen der Untersuchungen von Pathologen. Die Fachschaft der Pathologen hat die Untersuchungen als unwissenschaftlich kritisiert und verweist zur Bewertung auf das PEI. Gibt es seriöse Erkenntnisse aus der Pathologie über die Impfung?

Prof. Klaus Cichutek: Das Paul-Ehrlich-Institut steht in konkreten Einzelfällen in Kontakt mit Pathologen und erhält die Ergebnisse von Obduktionen spontan oder auf Anfrage. Das Paul-Ehrlich-Institut selbst kann keine Obduktionen anordnen.

Berliner Zeitung: Wie oft überprüft das PEI Proben des Impfstoffs?

Prof. Klaus Cichutek: Das Paul-Ehrlich-Institut oder eine andere amtliche Arzneimitteluntersuchungsstelle (Official Medicines Control Laboratory, OMCL) in Europa prüft selbst experimentell Proben jeder Charge von COVID-19-Impfstoffen und überprüft die Chargenprüfungsergebnisse des Herstellers. Das jeweils experimentell prüfende OMCL stellt über das Ergebnis ein Zertifikat für die Gesundheitsbehörden der EU-Mitgliedstaaten aus. Auf Basis dieser unabhängigen Prüfungen erteilt das Paul-Ehrlich-Institut die Freigabe der jeweiligen Charge, bevor diese in Deutschland in Verkehr gebracht werden darf.

Berliner Zeitung: Gab es jemals Auffälligkeiten, die nach der Prüfung einer Charge zur Sperrung dieser Charge geführt haben?

Prof. Klaus Cichutek: Weder bei der experimentellen Prüfung durch das Paul-Ehrlich-Institut oder eines der anderen Prüflabors in den Mitgliedstaaten, die im OMCL-Netzwerk zusammengeschlossen sind, gab es bisher Ergebnisse, die zu einer Ablehnung der Chargenfreigabe eines COVID-19-impfstoffs in Deutschland führten.

Berliner Zeitung: Wie läuft die Prüfung konkret ab? Werden diese vom PEI sämtliche selbst durchgeführt oder gibt es Unterstützung durch externe Spezialisten?

Prof. Klaus Cichutek: Die Chargenprüfung in Europa wird durch das (bereits erwähnte) OMCL-Netzwerk koordiniert und von dessen Mitgliedern durchgeführt. Das OMCL-Netzwerk wird vom Europäischen Direktorat für die Qualität von Arznei­mitteln & Gesundheitspflege EDQM (European Directory for the Quality of Medicines & HealthCare) koordiniert.

Das Paul-Ehrlich-Institut ist Teil dieses Netzwerks und nimmt bei einigen (nicht allen) der COVID-19-Impfstoffe die experimentelle Chargenprüfung im Labor vor. Die OMCL-Labore teilen sich hier die Zuständigkeit für die verschiedenen Impfstoffe und erstellen bei positiven Ergebnisse der Untersuchungen Freigabe-Zertifikate. Generell gilt daher: Jede in Deutschland auf dem Markt befindliche Impfstoffcharge hat auch eine experimentelle Prüfung durch ein OMCL-Labor in Europa durchlaufen und erhält erst nach einer solchen Prüfung und Anerkennung des Paul-Ehrlich-Instituts die Chargenfreigabe für Deutschland.

Es gehört zur seit Jahrzehnten etablierten und international anerkannten Expertise des Paul-Ehrlich-Instituts, die in den Richtlinien der EDQM vorgegebenen Prüfungen sachgerecht und korrekt durchzuführen. Diese Prüfung unterliegt einer Reihe von Vorschriften, unter anderem der Qualitätssicherung durch ein auditiertes Qualitätsmanagement-System.

Die Chargenprüfung orientiert sich an den Vorgaben im Zulassungsdossier sowie der Guideline zur Chargenprüfung von COVID-19-Impfstoffen der EDQM[3]. Weitere Informationen zur Chargenprüfung finden Sie auch in unseren Corona-FAQ FAQ, Rubrik: Entwicklung, Zulassung und Chargenprüfung[4] => Chargenprüfung

Berliner Zeitung: Wie muss man sich so eine Prüfung vorstellen - fahren das Experten des PEI zum Hersteller und kontrollieren stichprobenartig – oder ist das wegen des komplexen Herstellungsverfahrens (Stichwort Temperaturen) gar nicht möglich?

Prof. Klaus Cichutek: Der jeweilige Hersteller sendet zufällig ausgewählte Impfstoffproben aus der laufenden Produktions-Charge an das experimentell prüfende OMCL-Labor, beispielsweise das Paul-Ehrlich-Institut. Dazu gehört außerdem eine Dokumentation der Ergebnisse von den in der Zulassung festgelegten In-house-Kontrollen. Diese werden dann im Paul-Ehrlich-Institut gegengeprüft. Zudem findet auch eine finale Chargenprüfung durch das Unternehmen statt.

Die Zulassung eines Impfstoffs setzt, ebenso wie die klinische Prüfung, die Herstellung nach den strengen Vorgaben der Guten Herstellungspraxis GMP („Good Manufacturing Practice“), eine Inspektion und eine behördliche Herstellungserlaubnis nach Inspektion voraus. Expertinnen und Experten des Paul-Ehrlich-Instituts oder einer anderen Arzneimittelbehörde eines EU-Mitgliedstaats nehmen an Vor-Ort-Inspektionen vor Beginn oder während der Herstellung teil oder führen diese durch.

Berliner Zeitung: Wie viele Mitarbeiter sind mit der Prüfung befasst?

Prof. Klaus Cichutek: Experimentelle Chargenprüfungen der COVID-Impfstoffe setzen die Herstellung und Verfügbarkeit valider Vergleichsproben und Kontrollmaterialien voraus, die Validierung der Untersuchungsmethoden und eine Reihe unterschiedlicher Prüfungen, bevor eine Charge für den Markt freigegeben wird. Dies erfordert ausreichende Personalressourcen, geschulte technische und akademische Expertise und Erfahrung mit den Untersuchungsmethoden und -geräten sowie entsprechend qualifizierte und genehmigte Labore und ggf. Tierhaltungsanlagen. All dies ist beim Paul-Ehrlich-Institut vorhanden.

Berliner Zeitung: Aktuell bekommt das PEI Proben für die Tests von der Herstellerfirma zugeschickt. In welchen Intervallen schickt der Hersteller Proben, und fordert das PEI die Proben an?

Prof. Klaus Cichutek: Das Paul-Ehrlich-Institut prüft jede Charge von COVID-19-Impfstoffen, bevor sie in Deutschland in Verkehr gebracht wird. Wie oft das geschieht, hängt von der Produktion der Herstellungsstätten ab – je nach Standort sind die Abfüllmengen für eine produzierte Charge unterschiedlich.

Berliner Zeitung: Ist die Farbe des Impfstoffs jemals Thema bei einer Prüfung gewesen? Wie erklärt das PEI den von fünf Chemie-Professoren kritisierten Grauton?

Prof. Klaus Cichutek: Zu dieser Frage haben die Professoren die entsprechende Passage aus dem Europäischen Arzneibuch (European Pharmacopoeia) erhalten. Diese hier vollständig wiederzugeben sprengt den Rahmen. Eine Kopie der Vorschrift „2.2.2. Degree of coloration of liquids “ aus der "European Pharmacopoeia 10.5 erhalten Sie zusätzlich zu diesen Antworten.

Untersucht werden im Rahmen der Chargenprüfung nicht nur die Kolorierung, sondern u.a. auch eine (unerwünschte) Partikelbildung. Diese Untersuchung ist ebenfalls in der European Pharmacopoeia festgelegt: „2.9.20. Particulate contamination: visible particles“. Auch dies erhalten Sie als Kopie zusätzlich. Diese Aspekte spielen in der regulären Prüfung vor einer Chargenfreigabe also immer eine Rolle.

Es verwundert allerdings, dass die Professoren etwas kritisieren, das bereits in der Produktinformation in Punkt 6.6 „Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweis zur Handhabung“ als Möglichkeit dargestellt wird im Bewertungsprozess als regelkonform eingeschätzt wurde: Vor dem Verdünnen kann die aufgetaute Dispersion weiße bis grauweiße, undurchsichtige, amorphe Partikel enthalten; sowie: Der verdünnte Impfstoff sollte als grauweiße Dispersion ohne sichtbare Partikel vorliegen. Verwenden Sie nicht den verdünnten Impfstoff, wenn Partikel oder Verfärbungen vorhanden sind.

Berliner Zeitung: Die Professoren behaupten, dass das PEI vier Kontrollen durchführt - Farbe, pH-Wert, Länge der mRNA, Identität bestimmter Abschnitte der mRNA. Die Chemie-Professoren weisen etwa darauf hin, dass der pH-Wert um eine Einheit variieren darf, obwohl der komplexe Nanopartikel sehr instabil sei. Ist das zutreffend und könnte das PEI auch weitere Kontrollen durchführen?

Prof. Klaus Cichutek: Das Paul-Ehrlich-Institut führt den Test gemäß der „Official Control Authoritiy Batch Release (OCABR)“-Richtlinie für mRNA-Impfstoffe durch. Das bedeutet: Visuelle Kontrolle, Identitätsprüfung, Wirksamkeitsprüfung im Labor (Potency Assay) (mRNA-Konzentration/ mRNA-Verkapselung), Integrität (intakte mRNA).

Der Einwand bzgl. des pH-Wertes ist aus Sicht des Paul-Ehrlich-Instituts nicht nachvollziehbar. Ein pH-Bereich ist für Impfstoffe etabliert. Es liegen keine Hinweise darauf vor, dass dies für Comirnaty bzw. die enthaltenen LNPs Probleme verursachen könnte.

Berliner Zeitung: Prüft das PEI, ob in den freigegebenen Chargen Reste von DNA vorhanden sind? Die Professoren sagen, DNA, im Unterschied zu RNA, sollte nicht drin sein.

Prof. Klaus Cichutek: Das ist eine Prüfung, die seitens der Hersteller erfolgt. Das Paul-Ehrlich-Institut kontrolliert dies im Chargenfreigabeprotokoll (Lot Release Protocol, LRP.) Eine solche Prüfung gehört nicht zu den für die OMCL vereinbarten Tests (OCABR-Richtlinie). Da die Herstellung nach den Vorgaben der Guten Herstellungspraxis (Good Manufacturing Practice, GMP) erfolgt, was behördlich überprüft wird, sollten Verunreinigungen im Produktionsprozess grundsätzlich ausgeschlossen werden bzw. ggf. unter einer erlaubten Höchstmenge liegen.

Das in der Produktion eingesetzte DNA-Template wird nach erfolgter mRNA-Synthese enzymatisch (DNAse I) abgebaut und zusätzlich werden potenzielle Restmengen bei der Freigabetestung quantifiziert und dürfen einen vorgegebenen Höchstwert nicht überschreiten

Berliner Zeitung: Die Professoren sagen, organische Nanopartikel so wie im Impfstoff benutzt (im Bereich von etwa 100 nm, d.h. kleiner als der Wellenlänge des sichtbaren Lichts, z.B. 500 nm), erscheinen durch Rayleigh-Streuung farbig. Wenn dagegen der Impfstoff verdorben sei, sei er agglomeriert und sei deshalb ein Mie- und kein Rayleigh-Streuer. Ist diese Unterscheidung zutreffend und wurde sie den impfenden Ärzten kommuniziert?

Prof. Klaus Cichutek: Getestet wird die „Encapsulation“, also das Verhältnis von freier zu in Lipidpartikel verpackter mRNA. Außerdem wird die Größe der Impfstoffpartikel (LNP) gemessen. Sie liegt im vorgegebenen Bereich von 40 bis120 nm (bisher bei keiner Charge eine Ausnahme). Wie der Impfstoff (farblich) auszusehen hat, ist in der Produktinformation beschrieben – eine grau-weiße Dispersion (siehe Antwort auf Frage 15). Dies wird ebenfalls bei der Chargenprüfung überprüft.

Berliner Zeitung: Welche toxikologischen Daten hat das PEI zu den verwendeten künstlichen Lipiden wie ALC-0315?

Prof. Klaus Cichutek: Im öffentlichen Bewertungsbericht wird ausführlich über die Untersuchungen mit ALC-0315 berichtet. Dieser Bericht sowie nachfolgende Berichte, beispielsweise bei Indikationserweiterungen, sind frei verfügbar in der Rubrik „Assessment History“[5] des EPAR.

Berliner Zeitung: Die Lipide wurden zwischenzeitlich auf dem Sicherheitsdatenblatt mit dem Warnhinweis „may cause cancer“, versehen. Der Hinweis ist jetzt nicht mehr vorhanden. Kann überprüft werden, ob das Risiko eliminiert wurde?

Prof. Klaus Cichutek: Wenn hier das allgemeine Datenblatt zu den Substanzen als allgemeine Laborchemikalien gemeint sein sollte, liegen dem Paul-Ehrlich-Institut keine Informationen zu einer Anpassung vor. Es ist grundsätzlich so, dass Substanzen, die in Arzneimitteln eingesetzt werden, in ihrer Verwendung auf die Eignung für den Menschen geprüft werden.

Dies sowohl vom Hersteller als auch im Rahmen der Zulassung durch die zuständigen Zulassungsbehörden. Auch bei Comirnaty sind die entsprechenden Informationen Teil des Zulassungsdossiers. Grundsätzlich gilt, dass ein Impfstoff, der krebsauslösend wäre, keine Zulassung erhält.

Berliner Zeitung: Prüft das PEI die Zusammensetzung von verkürzter mRNA, welche Proteine dadurch codiert werden und welche Wirkung diese haben?

Prof. Klaus Cichutek: Bei der Chargenprüfung von mRNA-Impfstoffen wird die Identität, die Menge und Konzentration sowie die Integrität der im Impfstoff enthaltenen mRNA untersucht. Zusätzlich wird der Anteil der RNA bestimmt, der in Lipidpartikeln verpackt ist. Zudem wird das Aussehen des Impfstoffs geprüft. Kritische Qualitätsparameter sind Integrität und Identität der mRNA sowie die Größe der Lipidnanopartikel.

Berliner Zeitung: Zu welchen Ergebnissen ist das PEI bisher gekommen?

Prof. Klaus Cichutek: Wie schon weiter oben festgestellt, wurde noch keine Chargenfreigabe verweigert. Dies bedeutet, dass bei allen Chargen die geforderten Kriterien erfüllt wurden.

Berliner Zeitung: Die Professoren sagen: Mit der RT-PCR-Technologie würden nur die mRNA-Stränge vervielfältigt, die auf dem „Primer“ „kleben“ bleiben. Wenn RNA mit anderer Codierung vorhanden sei, werde diese nicht gefunden, könne aber aktiv sein. Stimmt das?

Prof. Klaus Cichutek: Für die Beimengung von RNA mit anderer Codierung gibt es keine Hinweise und ist aufgrund der hohen Standardisierung und Qualitätssicherung des Herstellungsprozesses unwahrscheinlich. Zwar werden, um RNA spezifisch mittels RT-PCR nachzuweisen, sequenzspezifische Oligonukleotid-Primer eingesetzt. Die Impfstoff-mRNA wird aber in einem biotechnologischen Verfahren ausgehend von einem definierten DNA-Template gezielt hergestellt.

Das Vorliegen der gewünschten Sequenz und Länge sowie Konzentration pro Dosis wird vom Hersteller und in der OMCL-Chargenprüfung untersucht. Falls RNA mit anderer Codierung vorhanden wäre, würde dies auf Kosten der mRNA-Menge pro Dosis und ggf. der Wirksamkeit gehen.

Berliner Zeitung: Wie stellt das PEI fest, dass keine „Fremd-RNA“ im Impfstoff vorhanden ist und wenn doch, dass diese für den Organismus unschädlich ist und nicht exprimiert wird?

Prof. Klaus Cichutek: Wie in der Antwort auf Frage 17 erläutert, erfolgt die Produktion des Impfstoffs nach den Richtlinien der Guten Herstellungspraxis (Good Manufacturing Practice, GMG). Die gewünschte mRNA-Sequenz wird biotechnologisch und sehr gezielt hergestellt. Zudem wird im Rahmen der Chargenprüfung auch die Gesamtmenge an RNA gemessen.

Berliner Zeitung: In der Schweizer Weltwoche wurde ein angeblicher Fehler des PEI bei der Berechnung des Risikosignals für die Impfstoffsicherheit angesprochen: LINK Sind Sie diesem Vorwurf nachgegangen bzw. wie ist er zu entkräften?

Prof. Klaus Cichutek: Dem Paul-Ehrlich-Institut sind die Argumente, die in diesem Artikel dargelegt werden, bekannt und sie sind falsch. Die Observed-versus-Expected-Analyse (OvE-Analyse) ist eine in der Pharmakovigilanz international anerkannte Methode zur Risikosignaldetektion, auf deren Stärken und Limitationen im Methodenteil der periodischen Sicherheitsberichte des Paul-Ehrlich-Instituts zu den in Deutschland eingesetzten COVID-19-Impfstoffen hingewiesen wird.

Die Methode, die das Paul-Ehrlich-Institut verwendet, wurde dabei bereits vor Jahren in einem Peer-Review-Journal publiziert[6]. Aus Sicht des Paul-Ehrlich-Instituts beurteilt die Gruppe, die in dem Artikel zitiert wird, die OvE-Methode und deren Ergebnisse nicht gründlich. So zeigen die Ergebnisse, dass sich die Schlussfolgerung selbst bei einem erheblichen Underreporting nicht ändern würde.

Zudem sollte nicht unerwähnt bleiben, dass das Paul-Ehrlich-Institut nicht nur solche Meldungen in seine Analysen einbezieht, bei denen der Verdacht eines ursächlichen Zusammenhangs mit der Impfung nach Maßgaben des Infektionsschutzgesetzes (IfSG) vermutet wurde, sondern grundsätzlich alle Meldungen mit tödlichem Ausgang, also auch solche Meldungen, bei denen eine andere Todesursache nachgewiesen wurde.

In Ergänzung zur OvE-Analyse bewertet das Paul-Ehrlich-Institut die einzelnen Verdachtsfallmeldungen nach dem von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) empfohlenen Bewertungsalgorithmus[7]. Die Zahl der als „wahrscheinlich oder möglich“ bewerteten Verdachtsfälle von Nebenwirkungen mit tödlichem Ausgang nach COVID-19-Impfstoffen (WHO-Begriff „konsistent“) wird im Sicherheitsbericht aufgeführt. In Anbetracht der großen Zahl von Impfungen ist die Zahl der Todesfälle, die im Zusammenhang mit der Impfung gesehen werden und zweifellos tragisch sind, niedrig.

Das Paul-Ehrlich-Institut tauscht sich eng mit anderen Behörden im Europäischen Wirtschaftsraum (European Economic Area, EEA) aus und berücksichtigt internationale Sicherheitsdaten. Insgesamt sind die Daten der Spontanerfassung in Deutschland gut mit den Daten anderer Staaten vergleichbar (z.B. Rosenblum HG et al: 2022)[8].

26. Berliner Zeitung: Führt das PEI bei sämtlichen Chargen von Comirnaty die Chargenprüfung gemäß § 32 AMG durch?

Prof. Klaus Cichutek: Das Paul-Ehrlich-Institut prüft jede Charge von COVID-19-Impfstoffen, bevor sie in Deutschland in Verkehr gebracht werden. Bei einigen Chargen inklusive der experimentellen Überprüfung – dann stellt das Paul-Ehrlich-Institut Zertifikate für die anderen Mitgliedstaaten aus. Es gibt aber auch andere OMCL, die die experimentelle Prüfung auch von Comirnaty-Chargen übernehmen und dann Zertifikate ausstellen. Die dann vom Paul-Ehrlich-Institut überprüft und akzeptiert werden. Siehe zu dieser Frage auch Antwort auf Frage 11.

Berliner Zeitung: Kommuniziert das PEI in Fragen der Arzneimittelsicherheit auch mit den Behörden anderer Länder über den Impfstoff?

Prof. Klaus Cichutek: Das Paul-Ehrlich-Institut arbeitet generell, nicht nur bei zentral von der EU-Kommission zugelassenen Arzneimitteln wie den COVID-19-Impstoffen, eng mit den Arzneimittel­­behörden der Mitgliedstaaten der Europäischen Union (EU), den Ausschüssen bei der Europäischen Arzneimittelbehörde (European Medicines Agency, EMA) und vielen Arzneimittelbehörden außer­halb der EU zusammen.

Entsprechend fließen in die Sicherheitsbewertung der COVID-19-Impfstoffe neben den Daten aus Deutschland auch internationale Meldungen über den Verdacht auf Nebenwirkungen und Impfkomplikationen sowie Daten aus internationalen Sicherheitsstudien und Datenbanken ein. Mit den Arzneimittelbehörden der EU-Mitgliedstaaten besteht ein gemeinsames Meldesystem, das einen kompletten Überblick über Verdachtsfallmeldungen gibt.

Über die interne EMA-Datenbank EVDAS (EudraVigilance Data Analysis System[9]) sind auch internationale Verdachtsfallmeldungen recherchierbar. Nachfragen dazu erfolgen per E-Mail, Telefon- und Videokonferenzen. Innerhalb der EU gibt es bei der EMA im Bereich der Arznemittel­sicherheit das wichtige Gremium „PRAC“ (Pharmacovigilanz Risk Assessment Committee, Ausschuss für Risikobewertung im Bereich Pharmakovigilanz), in dem das Paul-Ehrlich-Institut vertreten und aktiv ist. Der PRAC trifft sich ad hoc bei Bedarf, ansonsten regelmäßig jeden Monat für mehrere Tage und analysisert die regelmäßigen Sicherheitsberichte (PSUR) der Impfstoffhersteller hinsichtlich möglicher Risikosignale. Zudem werden auch Daten aus der internationalen Fachliteratur berücksichtigt.

Mit der US-amerikanischen FDA gibt es einen häufigen Austausch des Paul-Ehrlich-Institut und der EMA-Ausschüsse. In der International Coalition of Medicines Regulatory Authorities (ICMRA)[10] , in der das PEI Mitglied ist, tauschen die Arzneimittelbehörden weltweit auch Pharmakovigilanz-Informationen aus, halten Workshops und arbeiten in speziellen Arbeitsgruppen zusammen.

Berliner Zeitung: Was empfehlen Sie jemandem, der glaubt, er habe Nebenwirkungen oder einen Impfschaden – wohin kann man sich wenden?

Prof. Klaus Cichutek: Personen, bei denen eine unerwünschte, nicht zu erwartende bzw. übermäßige Reaktion in zeitlichem Zusammenhang mit der Impfung aufgetreten ist, sollten dies zunächst mit der behandelnden Ärztin bzw. dem behandelnden Arzt (Hausarzt, Hausärztin) besprechen. Dies auch im Hinblick auf die Frage, ob es sinnvoll ist, ggf. die Expertise einer Fachärztin bzw. eines Facharztes zu Rate zu ziehen. Für eine sinnvolle und seriöse medizinische Beratung sind viele Faktoren von Bedeutung, die nur im persönlichen Kontakt zwischen Ärztin/Arzt und Patientin/Patient angemessen berücksichtigt werden können.

Zudem bittet das Paul-Ehrlich-Institut darum, dass bei einer solche Reaktion eine Verdachtsfallmeldung an das Paul-Ehrlich-Institut –  bevorzugt über das Portal www.nebenwirkungen.bund.de – erfolgt. Bei einer Meldung über dieses Portal wird automatisch eine Bearbeitungsnummer erzeugt, über die ggf. weitere Informationen nachgereicht werden können. Alle Meldungen werden vor Übernahme in eine Datenbank pseudonymisiert, sodass eine Zuordnung von personenbezogenen Angaben nicht möglich ist.

Wer einen Antrag auf Impfschadensanerkennung stellen möchte, sollte sich bei dem Gesundheitsamt seines Bundeslandes erkundigen, welche Behörde diese Anträge bearbeitet. Häufig sind dies die Versorgungsämter. Anträge auf Impfschadensanerkennung nach Infektionsschutzgesetz werden ausschließlich von den zuständigen Behörden der Bundesländer bearbeitet.

Prof. Dr. Klaus Cichutek (66) studierte Biochemie in Münster und forschte drei Jahre an der Universität von Kalifornien. 1988 begann er seine Karriere als Wissenschaftler am Paul‐Ehrlich‐Institut, im Dezember 2009 wurde er dessen Präsident. Er war und ist Mitglied verschiedener nationaler und internationaler Fachgremien. Zudem ist er Autor von über 150 Publikationen internationaler Wissenschaftsjournalen.

Quellenverzeichnis :

[1] http://www.gesetze-im-internet.de/amg_1976/__4.html

[2] Archiv unter www.pei.de/sicherheit-covid-19-impfstoffe

Jeweils aktuelle Ausgabe unter www.pei.de/sicherheitsbericht

[3] www.edqm.eu/en/ocabr-activities-related-covid-19-vaccines

[4] https://www.pei.de/faq-coronavirus

[5] https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/comirnaty#assessment-history-section

[6] von Kries R et al. 2005, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15602672/

[7] https://www.who.int/publications/i/item/9789241516990

[8] https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(22)00054-8/fulltextn

[9] https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/pharmacovigilance/eudravigilance/eudravigilance-system-overview

[10] https://icmra.info/drupal/

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